O Sistema Endocanabinoide: O que Todo Médico Deve Saber

Autor: Dr. Dhãniel Baraldi - Biomédico PhD

O sistema endocanabinoide (SEC) é uma rede de sinalização celular a base de lipídeos de membrana que desempenha um papel crucial na manutenção da homeostase fisiológica humana. Compreender sua estrutura, função e implicações clínicas é essencial para médicos que buscam integrar terapias baseadas em canabinoides em sua prática.

Estrutura e Componentes do Sistema Endocanabinoide

O SEC é composto por três elementos principais: as moléculas mensageiras - endocanabinoides, as moléculas receptoras destas mensagens – receptores canabinoides, e as respectivas enzimas sintéticas e catalíticas responsáveis pelo metabolismo dos endocanabinoides. Embora estas estruturas moleculares sejam ainda relativamente desconhecidas da maioria dos profissionais de saúde, o SEC está presente em todos os órgãos, tecidos e sistemas, e a sua modulação (ou desequilíbrio) afeta possivelmente todas as condições de saúde, e consequentemente todas as especialidades da medicina.

Endocanabinoides: moléculas lipídicas produzidas sob demanda, derivadas do ácido araquidônico, que atuam como sinalizadores celulares e neurotransmissores. Os dois principais endocanabinoides são a anandamida (N-araquidonoil-etanolamina - AEA) e o 2-AG (2-araquidonoil-glicerol) (1).

Receptores Canabinoides: Os receptores canabinoides CB1 e CB2 são GPCRs acoplados à proteína Gi/o que desempenham papéis complementares na fisiologia humana. O CB1 é um dos mais abundantes GPCR no sistema nervoso central, sendo encontrado particularmente em terminais pré-sinápticos de interneurônios GABAérgicos e glutamatérgicos, onde inibe a liberação de neurotransmissores para regular controle motor, memória, modulação da dor e apetite; além disso, encontra-se em órgãos periféricos como fígado, tecido adiposo e trato gastrointestinal, influenciando o metabolismo energético, além de estar presente em organelas intracelulares como a mitocôndria, regulando diretamente o metabolismo energético  e afetando o equilíbrio redox (2,3). 

Em contrapartida, o CB2 é expresso principalmente em células do sistema imune — linfócitos, macrófagos e microglia — onde modula a migração celular, liberação de citocinas e resposta inflamatória, com efeitos neuroprotetores em contextos de lesão ou neuroinflamação; sua expressão fisiológica no SNC, embora baixa, aumenta em condições patológicas, sugerindo papel adaptativo na homeostase neural (4–6). 

Esses perfis de distribuição e sinalização fundamentam o desenvolvimento de formulações fitocanabinoides com aplicabilidades que abrangem modulação da dor, espasticidade, distúrbios metabólicos e doenças inflamatórias (7).

Enzimas Metabólicas: A AEA é sintetizada a partir de PEA (fosfatidiletanolamina) e ácido araquidônico por meio da ação da NAPE-PLD (N-acil-fosfatidiletanolamina-hidrolase), enquanto o 2-AG é produzido a partir de diacilgliceróis por meio da DAGL (diacilglicerol lipase)(1,8). As enzimas responsáveis pela degradação dos endocanabinoides incluem a FAAH (amida hidrolase de ácidos graxos), que cliva a AEA, e a MAGL (monoacilglicerol lipase), que degrada o 2-AG (8).

A inibição da atividade catalítica destas enzimas e subsequente elevação dos níveis de endocanabinoides é uma via importante pela qual fitocanabinoides como o canabidiol apresentam seus efeitos terapêuticos.

Funções Fisiológicas do Sistema Endocanabinoide

O SEC está envolvido em uma variedade de processos fisiológicos, incluindo:

Modulação da Dor: A modulação da dor pelo sistema endocanabinoide baseia-se na síntese sob demanda de anandamida (AEA) e 2-AG (2-araquidonoil-glicerol), que atuam como ligantes endógenos para CB1 e CB1. O receptor CB1, amplamente expresso em terminais pré-sinápticos de neurônios no corno dorsal da medula e em estruturas do tronco encefálico, inibe a liberação de neurotransmissores excitatórios via acoplamento Gi/o e redução do influxo de Ca²⁺, promovendo analgesia em contextos de dor aguda e crônica (9,10). 

Já o CB2, presente principalmente em células imunes e em microglia, modula respostas inflamatórias ao reduzir a ativação glial e a liberação de citocinas pró-inflamatórias, atenuando a hipersensibilidade nociceptiva característica da dor neuropática (9,11). Estratégias farmacológicas que inibem as enzimas degradadoras – FAAH e MAGL – elevam localmente os níveis de endocanabinoides e exibem forte potencial analgésico em modelos pré-clínicos de dor inflamatória e neuropática, reforçando a aplicação terapêutica da modulação do sistema endocanabinoide no manejo da dor (10,12,13).

Regulação do Apetite e Metabolismo: O sistema endocanabinoide (ECS) regula o apetite e o metabolismo por meio de ativações centrais e periféricas de receptores CB1. Centralmente, o CB1, altamente expresso em núcleos hipotalâmicos (arqueado, paraventricular e lateral), modula circuitos de neuropeptídeos orexigênicos (NPY, AgRP) e anorexigênicos (POMC), interagindo com hormônios como grelina e leptina para reforçar a motivação hedônica e homeostática à ingestão calórica (14). Ensaios clínicos com antagonistas de CB1 evidenciam redução do consumo alimentar, melhora no perfil glicolipídico e perda de peso em humanos, corroborando o potencial terapêutico do ECS no manejo de obesidade e distúrbios metabólicos (14,15).

Função Imunológica: O sistema endocanabinoide regula a função imunológica por meio de endocanabinoides, como anandamida (AEA) e (2-araquidonoil-glicerol), que atuam preferencialmente sobre receptores CB2 em células do sistema imune, modulando proliferação e apoptose de linfócitos T e B, atividade fagocitária de macrófagos, produção de citocinas pró-inflamatórias e quimiotaxia celular (16). A ativação de CB2 por 2-AG inibe a via cAMP/PKA, reduzindo a expressão de genes responsivos a cAMP e atenuando a inflamação, enquanto AEA, além de interagir com CB2, age sobre PPAR-γ e TRPV1 para regular a transcrição de fatores como NF-κB e NFAT, promovendo controle da resposta imune (17). Essas ações autócrinas e parácrinas asseguram a homeostase imunológica, permitindo a resolução de processos inflamatórios crônicos sem comprometer a imunovigilância (18).

Neuroproteção e Plasticidade Sináptica: A sinalização endocanabinoide exerce papel central na neuroproteção e na plasticidade sináptica por meio de mecanismos de sinalização retrógrada mediados por anandamida (AEA) e 2-AG (2-araquidonoil-glicerol). Em resposta a estímulos excitatórios ou lesivos, esses endocanabinoides são sintetizados sob demanda no neurônio pós-sináptico e liberados para ativar receptores CB1 pré-sinápticos, reduzindo o influxo de Ca²⁺, inibindo a liberação excessiva de glutamato e prevenindo a excitotoxicidade (19). 

Paralelamente, o CB1 modula formas de plasticidade de curto e longo prazo em regiões como hipocampo e córtex, ajustando a força sináptica conforme padrões de atividade neuronal e contribuindo para processos de aprendizagem e memória (20,21). Além disso, a ativação de CB2 em microglia e astrócitos favorece a resolução de neuroinflamação, promovendo um ambiente citoprotetor que potencializa a sobrevivência neuronal após insultos traumáticos ou neurodegenerativos (19). 

Esses múltiplos mecanismos posicionam o sistema endocanabinoide como alvo promissor para terapias que visam proteger neurônios e otimizar a remodelação sináptica em diversas patologias do sistema nervoso, como em transtornos do neurodesenvolvimento e do envelhecimento (22).

Implicações Clínicas e Terapêuticas O entendimento do SEC tem implicações significativas para a prática médica:

Terapias Baseadas em Canabinoides: O uso de canabinoides exógenos, como o THC e o CBD, pode modular o SEC e tem sido investigado no tratamento de várias condições, incluindo dor crônica, epilepsia e distúrbios neuropsiquiátricos (23). 

Dados de metanálises e ensaios controlados sugerem que formulações de THC e CBD conferem alívio modesto, porém estatisticamente significativo, em pacientes com dor crônica não oncológica (24). Em epilepsias refratárias, estudos multicêntricos demonstraram que doses de 10–20 mg/kg/dia de CBD reduzem em 38,4 % a frequência de “drop seizures” na síndrome de Lennox–Gastaut  e obtêm redução ≥ 50 % de convulsões em 43 % dos pacientes com (25,26). No campo neuropsiquiátrico, revisão sistemática com meta-análise de oito estudos (n = 316) apontou um efeito ansiolítico consistente do CBD, sem relatos de eventos adversos graves e com perfil de tolerabilidade considerado excelente (27). 

Desenvolvimento de Fármacos: A compreensão do SEC tem facilitado o desenvolvimento de medicamentos que modulam suas vias, visando tratar uma variedade de condições clínicas (28). Embora os esforços iniciais da indústria farmacêutica em desenvolver formulações terapêuticas que atuam na modulação do SEC tenham sido focados no uso de canabinoides isolados, hoje sabe-se que na maioria dos casos, formulações compostas contendo mais de um canabinoide (broad ou full spectrum) combinado com terpenos e flavonóides apresentam perfil terapêutico superior, maior potência farmacológica e maior segurança (29,30).

Considerações Finais

O sistema endocanabinoide é uma rede de sinalização essencial para a manutenção da homeostase fisiológica. Seu entendimento profundo permite aos médicos considerar terapias baseadas em canabinoides de forma informada e equilibrada, reconhecendo tanto seu potencial terapêutico quanto os riscos associados. A pesquisa contínua é fundamental para esclarecer os mecanismos do SEC e aprimorar as abordagens terapêuticas.

Referências

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