O Papel da Anandamida na Fisiologia Humana: Mecanismos Moleculares e Implicações Terapêuticas

Autor: Dr. Dhãniel Baraldi - Biomédico PhD A anandamida (AEA), ou N-araquidonoiletanolamina, é um canabinoide endógeno (ou endocanabinoide) que desempenha um papel crucial na regulação de diversos processos fisiológicos e patológicos no organismo humano. Descoberta em 1992, a AEA é sintetizada a partir de fosfolipídios de membrana e atua predominantemente nos receptores canabinoides CB1 e CB2, além de interagir com outros alvos moleculares. Este artigo revisa os mecanismos moleculares pelos quais a AEA influencia a fisiologia humana, destacando suas implicações terapêuticas.

Mecanismos de Síntese e Degradação da Anandamida

A síntese da AEA ocorre principalmente em resposta a estímulos celulares, através da hidrólise de N-aracilonilfosfatidiletanolamina por enzimas como a N-acilfosfatidiletanolamina-hidrolase (NAPE-PLD). Após sua liberação, a AEA é rapidamente degradada pela enzima hidrolase de amidas de ácidos graxos (FAAH), que converte a AEA em ácido araquidônico e etanolamina. Este processo de degradação rápida é essencial para a modulação precisa da sinalização endocanabinoide, evitando efeitos prolongados indesejados (1,2).

Interação com Receptores Canabinoides e Outros Alvos Moleculares

A AEA exerce seus efeitos fisiológicos principalmente através dos receptores canabinoides CB1, localizados no sistema nervoso central, e CB2, presentes em células do sistema imune. Além disso, a AEA pode ativar o receptor TRPV1 (receptor vaniloide sensível a capsaicina 1), que está envolvido na percepção de dor e na regulação da temperatura corporal. A interação da AEA com esses receptores resulta em uma ampla gama de efeitos biológicos, incluindo analgesia, modulação do humor e controle da inflamação (3).

ANANDAMIDA - Fisiologia

Sistema Nervoso Central

No cérebro, a AEA atua como um neuromodulador, influenciando processos como memória, aprendizagem, apetite e controle motor. Estudos indicam que a AEA pode facilitar a plasticidade sináptica e a formação de memórias, além de desempenhar um papel na regulação do humor e na resposta ao estresse (4).

Sistema Cardiovascular

A AEA tem efeitos vasodilatadores, atuando sobre os vasos sanguíneos e modulando a pressão arterial. Ela também está envolvida na regulação do ritmo cardíaco e na resposta vascular a diferentes estímulos (5).

Sistema Imunológico

A AEA modula a função do sistema imune, influenciando a liberação de citocinas e a atividade de células imunes. Ela pode ter efeitos tanto pró-inflamatórios quanto anti-inflamatórios, dependendo do contexto fisiológico (6–8).

Sistema Respiratório

No sistema respiratório, a AEA exerce efeitos broncodilatadores, influenciando o tônus das vias aéreas e a resposta a agentes inflamatórios. Esses efeitos podem ter implicações no tratamento de doenças respiratórias, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (9–11).

Metabolismo da Anandamida

A AEA é metabolizada por enzimas do citocromo P450, como CYP2D6, CYP3A4 e CYP4F2. A interação da AEA com essas enzimas pode gerar metabólitos com atividades biológicas distintas, influenciando a eficácia e a segurança de terapias baseadas em canabinoides. Além disso, a modulação da atividade da FAAH, enzima responsável pela degradação da AEA, tem sido explorada como uma estratégia terapêutica para aumentar os níveis endógenos de AEA e potencializar seus efeitos benéficos (12).

Implicações Clínicas e Terapêuticas

A compreensão dos mecanismos pelos quais a AEA regula a fisiologia humana abre novas perspectivas para o desenvolvimento de terapias baseadas na modulação do sistema endocanabinoide. Estratégias para aumentar os níveis de AEA, como inibidores da FAAH, estão sendo investigadas para o tratamento de condições como dor crônica, distúrbios de humor e doenças inflamatórias. No entanto, é essencial considerar os potenciais efeitos adversos e a necessidade de uma modulação precisa e controlada da sinalização endocanabinoide.

Referências

1.         Liu J, Wang L, Harvey-White J, Huang BX, Kim HY, Luquet S, et al. Multiple pathways involved in the biosynthesis of anandamide. Neuropharmacology. janeiro de 2008;54(1):1–7.

2.         Maccarrone M. Metabolism of the Endocannabinoid Anandamide: Open Questions after 25 Years. Front Mol Neurosci. 29 de maio de 2017;10:166.

3.         Scala CD, Fantini J, Yahi N, Barrantes FJ, Chahinian H. Anandamide Revisited: How Cholesterol and Ceramides Control Receptor-Dependent and Receptor-Independent Signal Transmission Pathways of a Lipid Neurotransmitter. Biomolecules. 22 de maio de 2018;8(2):31.

4.         Scherma M, Masia P, Satta V, Fratta W, Fadda P, Tanda G. Brain activity of anandamide: a rewarding bliss? Acta Pharmacol Sin. março de 2019;40(3):309–23.

5.         Martín Giménez VM, Noriega SE, Kassuha DE, Fuentes LB, Manucha W. Anandamide and endocannabinoid system: an attractive therapeutic approach for cardiovascular disease. Ther Adv Cardiovasc Dis. julho de 2018;12(7):177–90.

6.         Rahaman O, Ganguly D. Endocannabinoids in immune regulation and immunopathologies. Immunology. outubro de 2021;164(2):242–52.

7.         Acharya N, Penukonda S, Shcheglova T, Hagymasi AT, Basu S, Srivastava PK. Endocannabinoid system acts as a regulator of immune homeostasis in the gut. Proc Natl Acad Sci. 9 de maio de 2017;114(19):5005–10.

8.         Pénzes Z, Horváth D, Molnár P, Fekete T, Pázmándi K, Bácsi A, et al. Anandamide modulation of monocyte-derived Langerhans cells: implications for immune homeostasis and skin inflammation. Front Immunol. 24 de junho de 2024;15:1423776.

9.         Simon A, von Einem T, Seidinger A, Matthey M, Bindila L, Wenzel D. The endocannabinoid anandamide is an airway relaxant in health and disease. Nat Commun. 17 de novembro de 2022;13(1):6941.

10.       Pfitzer G. New insights into the mechanisms of anandamide-induced airway dilation placing its degradation enzyme, FAAH center stage. Commentary on: Simon A, von Einem T, Seidinger A, Matthey M, Bindila L, Wenzel D (2022) The endocannabinoid anandamide is an airway relaxant in health and disease. Nat Commun 13:6941. Pflüg Arch - Eur J Physiol. maio de 2023;475(5):557–9.

11.       Sultan M, Wilson K, Abdulla OA, Busbee PB, Hall A, Carter T, et al. Endocannabinoid Anandamide Attenuates Acute Respiratory Distress Syndrome through Modulation of Microbiome in the Gut-Lung Axis. Cells. 25 de novembro de 2021;10(12):3305.

12.       Di Marzo V, De Petrocellis L, Bisogno T, Melck D. Metabolism of anandamide and 2-arachidonoylglycerol: An historical overview and some recent developments. Lipids. 1^o de janeiro de 1999;34(1):S319–25.